2021年5月30日，第十五届东方心脏病学会议（OCC 2021）——中西医结合论坛网络直播会于云端顺利召开，会议汇集顶尖学术前沿进展，群星荟萃共享真知灼见。在本场会议上，复旦大学附属华山医院施海明教授报告了一项中医药循证医学研究——麝香保心丸MUST研究，一举突破了传统中医药循证医学领域的局限性，成为目前首个以心脑血管事件为主要研究终点的中医药临床有效性研究。同时，MUST研究也是目前首个研究设计为安慰剂对照，且随访时间长达24个月的中医药临床安全性研究，引起了广泛关注和热烈探讨。在云南省中医医院李易教授的主持下，新疆维吾尔自治区中医医院安冬青教授、复旦大学附属华山医院李剑教授分别发表了真知灼见。本文将撷取会议精要，回顾麝香保心丸MUST研究历程，展望中医药循证医学广阔未来。

冠心病防治仍需突破，中医药亟需循证领航

心血管疾病（CVD）是导致死亡的主要原因，占全世界死亡的31.5％，占非传染性疾病致死人数的45％。目前，在降低稳定型冠心病（CAD）患者心血管事件风险方面，阿司匹林和他汀类药物是标准二级预防方法。但是，接受二级预防的患者，主要不良心血管事件的风险仍有4%~12%，仍会存在相当大的残留心血管风险[1-6]。

在现有的大多数CAD指南里，包括阿司匹林、氯吡格雷、调脂治疗、β受体阻滞剂、硝酸酯类药物、钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等等在内的西医药仍为主要推荐，中医药虽然长期以来被广泛用于CAD的治疗，但始终没有相关的大型临床研究诞生。麝香保心丸寒温并用、以温为主，通补兼施、以补为辅，是CAD治疗的代表性中成药，且既往的研究结果已经初步证实了麝香保心丸对CAD患者的疗效和良好安全性（图1）。

图1. 麝香保心丸作用机制和临床疗效

可以说，在慢性稳定型CAD标准治疗基础上联合中成药麝香保心丸，已从理念走入实践，但长期治疗的获益仍需在多中心、大样本人群中进行评估，以提供证据指导临床规范用药。基于此，复旦大学附属中山医院葛均波院士和复旦大学附属华山医院范维琥教授共同发起了一项符合国际规范的麝香保心丸大型循证研究——MUST研究，旨在科学地评价麝香保心丸治疗慢性稳定型CAD患者的疗效、安全性及远期心、脑血管事件发生率。

设计符合国际标准，结果印证长期疗效

MUST研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂、平行对照研究，计划纳入2700例慢性稳定型CAD患者，随访期2年，设计符合国际规范，患者纳入和排除标准见图2，研究终点设计见图3，所有终点事件均由中国中医科学院西苑医院陈可冀院士领衔的终点事件评审委员会裁定。其中，西雅图心绞痛量表（SAQ）是一种有效且可靠的量表，可测量有冠状动脉疾病的患者五种重要的临床健康状况，它对临床变化敏感，是心血管研究的重要指标。

图2. MUST研究患者纳入和排除标准

图3. MUST研究终点设计

MUST研究是一项覆盖范围广、研究样本大、随访时间长、观察指标全的国际化研究，在中国和美国均进行了临床试验注册，覆盖全国22个省、直辖市和自治区的97家三级医院，共纳入2673例慢性稳定型CAD患者，随机分为2组（安慰剂组共1331人、麝香保心丸组共1342人），完成8次随访，历时24个月。

MUST研究人群基线特征平衡，两组在年龄、性别、身高、体重、病史及基础用药和西雅图量表评分等方面没有统计学差异。Kaplan-Meier曲线显示，在标准治疗基础上联合麝香保心丸，治疗18个月后曲线分离。在主要研究终点方面，麝香保心丸组24个月时MACE发生率较安慰剂组降低26.9%；与安慰剂组相比，每1000例CAD患者，麝香保心丸组平均每年减少3.5起MACE。此外，MUST研究亚组分析显示，在女性亚组和BMI<24 kg/m2亚组人群中，麝香保心丸组24个月时MACE事件发生风险系数均显著低于安慰剂组，意味着麝香保心丸组女性亚组和BMI＜24kg/m2亚组人群获益更高。

在次要研究终点方面，两组心绞痛发作频率评分和稳定性评分逐步上升，18个月时麝香保心丸组评分显著高于安慰剂组，意味着麝香保心丸可以显著改善稳定型CAD患者心绞痛发作频率和稳定性。在安全性方面，麝香保心丸组心血管事件发生率与安慰剂组相当，且麝香保心丸长期服用不增加肝功能相关、肾脏和泌尿系统相关、代谢及营养类相关不良事件。

图4. MUST研究结果汇总

期待中国之声再续华章，引领循证医学崭新时代

MUST研究结果证实了麝香保心丸长期作用的特点，为麝香保心丸长期治疗CAD的方案提供了有力支持，此外，麝香保心丸在女性和BMI＜24kg/m2两类人群获益更多，还可有效缓解患者症状、显著提升患者生活质量、长期使用安全性良好。

目前临床可及的心血管治疗药物，既往研究主要终点事件发生率在4%~18%之间[1-6]，而MUST研究主要终点MACE事件发生率与2017年一项国内研究的终点结果类似[7]，且均低于既往研究，可能原因有二——一是纳入患者症状较轻，二是标准治疗率高，因此不易发生MACE事件。

近年来，CAD标准治疗率越来越高，主要终点事件（如MACE）的发生率也随之大幅降低，未来临床研究方案设计时要充分考虑标准治疗的疗效，当联合其他药物（如中成药）治疗时，更要关注纳入患者的纳排标准、样本量和随访时间。

临床终点事件按照其重要性和客观性分为硬终点和软终点，随着医疗技术水平不断提高和医学模式的转变，“以患者为中心”的理念越来越被重视。未来临床研究终点设计时要充分考虑患者的生命长度和生命质量，兼顾硬终点和体现患者感受的软终点。

经过麝香保心丸MUST研究的开拓，为研究者提供了更多启示，比如方案设计时要更具前瞻性，要考虑到主要终点事件发生率在标准治疗不断发展过程中可能存在变化的情况；再比如方案设计时要考虑标准治疗联合中成药治疗的随访时间，还要考虑纳入患者人群的基线特征和入组数量。此外，研究终点的设计也要兼顾硬终点和软终点，同时也要考虑到患者的实际需求。MUST研究的成功已为中医药国际化、现代化征程树立了一座里程碑，期待麝香保心丸能够继续开展更大样本量、更长随访时间、更全终点指标的循证研究，继续引领中医药循证医学国际化步伐，助力中国之声响彻国际舞台！

大咖云集云端会议，崇论宏议MUST研究

在李易教授的主持下，施海明教授进行了精彩报告，与会专家就麝香保心丸MUST研究的应用现状及未来进行了热烈探讨。安冬青教授谈到，MUST研究可谓是一项“伟大”的成就，汇集了业内诸多中医、西医的心血管领域顶尖专家，其终点事件评审由中国中医科学院西苑医院陈可冀院士领衔的终点事件评审委员会裁定，可谓“群星璀璨”。在我们制定动脉粥样硬化相关共识时，已经开始引用麝香保心丸MUST研究的数据，未来我们要加强MUST研究数据的“临床应用”，为临床医生提供了更多参考，为中医药循证医学发展树立榜样。

李剑教授提到，MUST研究历时十余年，奠定了麝香保心丸安全性的循证基础。随着医疗技术的不断发展，未来我们或将进入“体验医疗”的时代，如何改善患者的生活质量将成为临床医生需要进一步努力的方向。麝香保心丸MUST研究这样具有里程碑意义的数据，更应该广泛应用于临床实践，助力下一个“体验医疗”时代的来临。

参考文献

[1] Bhatt DL, et al. Comparative determinants of 4-year cardiovascular event rates in stable outpatients at risk of or with atherothrombosis. JAMA. 2010, 22; 304(12): 1350-7.

[2] Feres F, et al. Three vs twelve months of dual antiplatelet therapy after zotarolimus-eluting stents: the OPTIMIZE randomized trial. JAMA. 2013, 18; 310(23): 2510-22.

[3] Anand SS, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 01 20 ; 391(10117) : 219-229.

[4] Poole-Wilson PA, Luben J, Kirwan BA, et al. Effect of long-acting mifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment(ACTION trial): randomized controlled trial, Lancet, 2004; 364(9437): 849-57.

[5] Fox, K M. Henderson, J R. Bertrand, M E. Ferrari, R. The European trial on reduction of cardiac events with perindopril instable coronary artery disease (EUROPA). European Heart Journal. 19 Suppl J: J52-5, 1998 Sep.

[6] Dagenais GR， Yusuf S， Bourassa MG， Yi Q， Bosch J， Lonn EM， Kouz S， Grover J; HOPE Investigators. Quebec Heart Institute， Laval University， Ste-Foy， Canada. Effects of ramipril on coronary events in high-risk persons: results of the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study. (HOPE) Circulation. 2001 Jul 31; 104(5): 522-6.

[7] Xie G, Sun Y, Myint PK, et al. Six-month adherence to Statin use and subsequent risk of major adverse cardiovascular events (MACE) in patients discharged with acute coronary syndromes. Lipids Health Dis 2017; 16: 155.