产品研发
Product development
胆宁片的二次开发
胆宁片的二次开发主要成果
1、多基原药材研究：胆宁片7味药材中，大黄、郁金为多基原药材。通过化学成分表征—药效学表征—安全性表征，优选胆宁片大黄基原为药用大黄，郁金基原为黄丝郁金。
2、药效物质基础研究：通过UPLC-DAD-MS/MS方法，建立了胆宁片的指纹图谱，以紫外吸收和质谱碎片鉴定了32个共有峰化合物；并确定了32个化合物的主要药材来源，鉴定了胆宁片体内成分16个。通过胆汁淤积动物实验模型研究，胆宁片显示出剂量依赖性保肝利胆抗炎活性。该研究发现虎杖是胆宁片保肝利胆的主要成分，青皮、郁金、白茅根具协同作用，胆宁片中大黄素、虎杖苷、姜黄素等成分具保肝或者保肝利胆作用。
3、分子作用机制研究：胆宁片通过减轻ANIT所致炎症细胞浸润，上调Nrf2、HO-1蛋白表达，增加抗氧化酶GPx、SOD和CAT活力，从而增强了肝脏的抵御能力，降低了ANIT所致大鼠肝脏的氧应激损伤而起到保肝作用。胆宁片之所以能改善胆汁酸肝肠代谢紊乱，治疗胆汁淤积型肝损伤，是因为其有效成分——姜黄素、白藜芦醇能激活“法尼醇衍生物X受体”（FXR），调控FXR信号通路。FXR是一种胆汁酸的核受体，对人体内胆汁酸稳态的调控有重要影响。
4、质量标准提高：在胆宁片药效物质基础研究的基础上，制定了15种成分的定量标准，以及体现24个共有峰的胆宁片对照指纹图谱，形成了基于中药指纹图谱与多成分定量的胆宁片质量控制标准。
5、上市后临床再评价：开展了多项上市后临床再评价，包括慢性胆囊炎、胆石症、胆囊切除术后综合征、内镜保胆手术等的大样本、多中心临床研究，进一步阐明了胆宁片的临床用药特点，为指导合理用药提供了依据。
胆宁片的国际注册
2014年，在上述中药现代化研究的基础上，公司开展了加拿大注册申请工作。2016年12月15日，胆宁片获得加拿大卫生部天然药品和非处方药局批准的上市许可（NPN.80073325），商品名Biliflow。2019年7月12日，胆宁片获批加拿大境外生产场地认证（FSRN：5000525），上海尊龙凯时药业率先成为加拿大卫生部颁发FSRN证书的中药生产企业，成为自主持有加拿大天然药品上市许可证和境外生产资质的持证商和生产商。2022年10月14日，第一批出口胆宁片正式发货，出海远赴加拿大多伦多。
胆宁片在加拿大成功注册，探索了体现中医药理论的大复方中药制剂以药品身份、以合法途径走向国际的可行路径。这条路径的核心是国外药品审评部门对复方中药在国内的基础研究、临床评价等中药现代化研究证据的认同。这是适合我国中药行业现状和实情的一条可行路径。这条路径可以打开我国中药国际化的广阔空间，值得在中药行业借鉴和推广，具有重要的示范意义。
胆宁片加拿大注册获得成功后，引起了中药行业及社会各界对中药国际化最佳路径的思考，行业媒体和政府媒体纷纷进行报道。《解放日报》于2017年2月12日以《讲清七味药，胆宁片“走出国门”》作头版头条报道；此后2017年2月13日和2月15日，分别以《中药国际化，是否一定要西药化》和《中医药如何在国际舞台发出“更强音”》进行了连续报道。
2022年11月18日，《中国中医药报》头版头条对胆宁片成功出海进行了报道。2022年10月15日，“中国新闻网”以《中药胆宁片成功出口加拿大 进入国际主流药品市场》作了报道。2024年1月21日，“中央电视台·新闻频道”对胆宁片制定国际标准，创新路径完成注册、认证和出口进行了报道。
胆宁片预防内镜保胆取石术后胆囊结石复发的研究
内镜保胆取石术（CGPC）患者1868例，按取出结石的类型分为两个队列：A队列为取出胆固醇为主的结石，B队列为取出胆色素为主的结石；将每个队列中的患者随机分成两组，DN组口服胆宁片（1.8g/次，3次/d），TU组口服熊去氧胆酸（500mg/次，1次/d），疗程180天，随访时间36个月，记录胆囊结石复发及胆囊壁厚度的变化情况。
结果：两种药物相互比较，①A队列，A-DN组与A-TU组的胆囊结石复发率无明显差异；②B队列，B-DN组的胆囊结石复发率明显低于B-TU组。在两个队列中，DN组术后半年的平均胆囊壁厚度均明显薄于TU组，说明长期应用胆宁片，有助于胆囊炎症水肿消退，预防慢性胆囊炎所致的胆囊壁增厚。
结论：CGPC 后应用胆宁片有助于缓解术后胆囊炎症，能够有效地降低胆囊结石复发率，在预防胆色素为主的胆囊结石复发方面优于熊去氧胆酸。
胆宁片在胆囊切除术后应用的大样本、多中心临床研究
全国164家医院参与此项研究，入组病例2389例，统计病例2206例。研究结果通过不同时间点有无症状构成比、不同时间对疗效的影响、胆宁片对胆囊切除术后症状体征积分影响的分析显示，胆宁片对于胆囊炎及胆囊切除后相关症状具有明显的改善作用。随着时间延长，疗效更为明显。术后13周症状基本消失，证实了胆宁片对PCS（胆囊切除术后综合征）具有明显的预防和治疗作用。胆宁片对右上腹痛、口干味苦、加重缓解因素、大便、纳差、恶心呕吐、右上腹压痛等七个单项症状有改善作用。2206例服用胆宁片的患者中，有108例出现不良反应(占总人数的4.9%) ，主要表现为腹泻和大便次数增多。绝大部分患者经采用“减少试验用药剂量”的措施后，仍能继续进行临床试验和随访。
临床尿液代谢组学研究结果发现了13个与胆囊炎、胆石症相关的生物标志物。从生物标识物鉴定结果发现：慢性胆囊炎组相对正常健康人组，其脂肪酸代谢、氨基酸代谢具有明显变化，表明机体在这种状态下，体内代谢发生紊乱，但当药物和饮食干预后，体内代谢在慢慢恢复，向生理状态下的代谢状态趋近。从胆宁片对胆囊切除手术预后效果评价分析可知：胆囊切除机体要恢复到正常人的状态，需要更长的时间；药物相对于饮食干预，在一定程度上有助于机体恢复，但恢复正常状态还需进一步延长给药时间，观察长期给药后的效果；提示术后用药的必要性。
